2018年10月25日，衛(wèi)材株式會社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長為內(nèi)藤晴夫，以下簡稱“衛(wèi)材”）和渤健公司（Biogen Inc.，納斯達克股票代碼：BIIB）（總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，CEO為Michel Vounatsos，以下簡稱“渤健”）共同宣布，衛(wèi)材已在第11屆阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）大會（于10月25日在西班牙巴塞羅那召開）的專題研討會上發(fā)布了題為《在早期阿爾茨海默病患者中進行的BAN2401的201研究的臨床和生物標志物更新》，介紹抗β淀粉樣蛋白原纖維抗體BAN2401在II期臨床研究（201研究）中的最新數(shù)據(jù)。
201研究（ClinicalTrials.gov?登記號NCT01767311）是一項在856例由阿爾茨海默?。ˋD）導(dǎo)致的輕度認知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統(tǒng)稱為早期阿爾茨海默?。┎⒋_認存在腦淀粉樣病理改變的患者中進行的安慰劑對照、雙盲、平行、隨機臨床研究?；颊弑浑S機分配到五個劑量治療組，分別是：每兩周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每兩周5mg/kg，每月10mg/kg和每兩周10mg/kg，或者被分配到安慰劑組。本研究采用貝葉斯自適應(yīng)隨機化設(shè)計，根據(jù)中期分析的結(jié)果，將新招募的患者自動分配到顯示療效更好的治療組。研究認為每月10mg/kg和每兩周10mg/kg劑量療效更為顯著，所以分配給這兩個治療組的患者占比更大些。
在18個月最終療效時間節(jié)點上對預(yù)先設(shè)定的臨床結(jié)果進行了常規(guī)統(tǒng)計，所用評估工具包括：阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS），阿爾茨海默病評估量表?–?認知子量表（ADAS-Cog）和臨床癡呆評估總和（CDR-SB）。
CTAD 2018上發(fā)布的最新數(shù)據(jù)中，多個由衛(wèi)材在7月召開的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）2018上初次公布的頭條研究結(jié)果，以及預(yù)先設(shè)定的亞組分析和腦脊液（CSF）生物標志物的最新數(shù)據(jù)成為了重中之重。完整的CTAD發(fā)布請參看衛(wèi)材株式會社官網(wǎng)上的“投資者關(guān)系”頁面。
對各頭條結(jié)果的常規(guī)統(tǒng)計分析顯示，接受最高劑量治療的患者在18個月時進行的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）證實，其大腦中的淀粉樣蛋白在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低（p <0.0001）。與安慰劑組相比，該劑量組在18個月時顯示出在ADCOMS方面臨床衰退在統(tǒng)計學(xué)上顯著減緩30％（p = 0.034）。研究證實了腦淀粉樣蛋白清除與ADCOMS臨床衰退減緩之間的組級相關(guān)性（Pearson相關(guān)系數(shù)為0.838）。用ADCOMS評估疾病進展率相對基線變化斜率的線性回歸模型顯示，在18個月中，最高治療劑量與安慰劑相比差異顯著（p <0.001），提示了其潛在的疾病修飾作用。
2014年7月歐洲衛(wèi)生監(jiān)管當局要求實施一項修正案，限制APOE4攜帶者入選最高治療劑量組（兩周10mg/kg），造成最高劑量組中的APOE4攜帶者在數(shù)量上與安慰劑組不平衡。為了評估APOE4狀態(tài)對在最高治療劑量組中所觀察到的療效的影響，我們分析了安慰劑組中APOE4攜帶者和非攜帶者的臨床衰退率，結(jié)果顯示，在ADCOMS、ADAS-Cog和CDR-SB方面兩者不存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。我們同時對預(yù)先設(shè)定的APOE4狀態(tài)亞組進行了臨床結(jié)果測量分析。在18個月時經(jīng)ADCOMS測量，與安慰劑組相比，最高治療劑量組中接受BAN2401治療的APOE4攜帶者的疾病進展衰退減少了63％，而非攜帶者的疾病進展衰退減少了7％。以上結(jié)果表明，每兩周劑量為10mg/kg的治療效果與使用BAN2401進行治療有關(guān)，而與受試者分配中的APOE4狀態(tài)不平衡無關(guān)。此外，在18個月時，將每兩周10mg/kg組和每月10mg/kg組合并后同安慰劑組相比，合并組ADCOMS的衰退更少（總體：21％，APOE4攜帶者：25％，APOE4非攜帶者：6％）。更詳細的結(jié)果已在CTAD發(fā)布。
我們還對預(yù)先設(shè)定亞組進行了臨床結(jié)果分析。分析按照臨床分期和是否同時服用阿爾茨海默病藥物兩個方向進行。最高劑量組的另一個分析結(jié)果是：在18個月時各臨床階段亞組同安慰劑組相比，ADCOMS的疾病進展減緩（AD導(dǎo)致的MCI亞組：33％；輕度AD亞組：35％）。在合并服用阿爾茨海默病藥物方面（同時服用AD藥物：23％；不同時服用AD藥物：41％）。該研究中亞組未顯示出 統(tǒng)計學(xué)意義。
衛(wèi)材還提供了關(guān)于AD患者中神經(jīng)變性的CSF生物標志物升高的探索性數(shù)據(jù)。為了增加CSF亞組的樣本量，合并了雙周10mg/kg和每月10mg/kg組群樣品進行分析。從結(jié)果來看，突觸損傷（神經(jīng)顆粒素），tau病理學(xué)（磷酸化-tau，p-Tau）和軸突變性（神經(jīng)絲輕鏈，NFL）的標志物顯示出一種趨勢，即該藥可能對潛在疾病的病理生理存在影響。
18個月的研究藥物服藥史證實，BAN2401的耐受性在可接受范圍。最常見的治療中緊急不良事件是輸注相關(guān)反應(yīng)和淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA），兩者都是劑量依賴性的。APOE4攜帶者中ARIA-E（水腫）的發(fā)生率更高些。10％的ARIA-E病例（48例患者中有5例）出現(xiàn)了不良反應(yīng)癥狀，包括頭痛、視力障礙和意識模糊。60％的ARIA-E發(fā)生在治療的前三個月內(nèi)，約89％的病例不良反應(yīng)的嚴重程度為輕中度。
衛(wèi)材和渤健目前正在與監(jiān)管機構(gòu)探討B(tài)AN2401的下一步計劃。目前正計劃對之前201研究的受試者進行開放性擴展研究的招募，預(yù)計將于今年開始招募。
本新聞稿探討了這一尚在開發(fā)的藥物在臨床試驗中的作用，并非旨在傳達關(guān)于有效性或安全性的結(jié)論。我們無法保證該產(chǎn)品的任何研究作用能夠成功完成臨床開發(fā)或獲得衛(wèi)生監(jiān)管當局的批準。
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<編者按>
1、BAN2401
BAN2401是一種用于治療阿爾茨海默病的人源化單克隆抗體，其為衛(wèi)材與BioArctic之間戰(zhàn)略研究聯(lián)盟的研究成果。BAN2401通過選擇性結(jié)合來中和并消除參與阿爾茨海默病神經(jīng)退行性變化過程的可溶性毒性Aβ聚集體。因此，BAN2401可能會對疾病病理產(chǎn)生作用并減緩疾病進展。根據(jù)2007年12月與BioArctic達成的協(xié)議，衛(wèi)材獲得了在全球研究、開發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療阿爾茨海默病的BAN2401的權(quán)利。2014年3月，衛(wèi)材與渤?。˙iogen）就BAN2401簽訂了一份聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，雙方于2017年10月對該協(xié)議進行了修訂。
2、201研究
201研究是一項在856例由于阿爾茨海默?。ˋD）導(dǎo)致的輕度認知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統(tǒng)稱為“早期阿爾茨海默病”）并確認存在腦淀粉樣病理改變的患者中進行的安慰劑對照、雙盲、平行、隨機II期臨床研究。本研究采用貝葉斯自適應(yīng)隨機化設(shè)計，根據(jù)中期分析的結(jié)果，將新招募的患者自動分配到顯示療效更好的治療組。研究設(shè)計包括五個劑量治療組和安慰劑組，并通過16項評估早期成功可能性的中期分析、1項基于12個月時ADCOMS的分析以及1項18個月時的全面最終分析，考慮將BAN2401的療效以及劑量效應(yīng)作為探索性終點。接受BAN2401治療的患者被隨機分配至5個劑量方案組，每兩周2.5 mg/kg（52例患者）、每月5 mg/kg（51例患者）、每兩周5 mg/kg（92例患者）、每月10 mg/kg（253例患者）以及每兩周10 mg/kg（161例患者）。生物標志物終點包括通過淀粉樣蛋白PET（正電子發(fā)射斷層掃描）測量發(fā)現(xiàn)腦中以及腦脊液（CSF）中的Aβ積聚變化，而ADCOMS（阿爾茨海默病綜合評分）、臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB）和阿爾茨海默病評估量表?–?認知分量表（ADAS-Cog）則作為療效終點（臨床）進行評估。
3、ADCOMS
ADCOMS（AD綜合評分）由衛(wèi)材開發(fā)，結(jié)合了ADAS-Cog（阿爾茨海默病評估量表?–?認知分量表）、CDR-SB（臨床癡呆綜合匯總評定量表）和MMSE（簡易智力狀態(tài)檢查量表）中的項目，能夠靈敏地檢測出早期阿爾茨海默病癥狀的臨床功能變化和記憶變化。本研究201利用ADCOMS作為評估臨床癥狀的主要終點。
4、淀粉樣蛋白PET成像
淀粉樣蛋白PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像是一種診斷方法，能夠顯示腦中存在的淀粉樣斑塊，并通過給予微量可特異性結(jié)合淀粉樣斑塊并用正電子進行標記的PET示蹤劑定量評估腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊的分布和聚集情況。淀粉樣蛋白PET成像能夠評估病理改變并輔助診斷阿爾茨海默?。ò∕CI）患者，并根據(jù)淀粉樣蛋白假設(shè)估計疾病修飾治療藥物劑的臨床療效。
5、關(guān)于相關(guān)系數(shù)
相關(guān)系數(shù)表示來自兩個定量數(shù)據(jù)分布的兩個變量之間的關(guān)系強度。相關(guān)系數(shù)的取值范圍為-1至1，當接近絕對值1時，表示總的正線性相關(guān)。一般來說，如果相關(guān)系數(shù)是0.6或更大，表明變量間存在一種關(guān)系。
6、衛(wèi)材和渤?。˙iogen）關(guān)于阿爾茨海默病的聯(lián)合開發(fā)協(xié)議
衛(wèi)材和渤健（Biogen）在阿爾茨海默病治療的聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化方面進行了大量合作。衛(wèi)材是聯(lián)合開發(fā)Elenbecestat（一種BACE抑制劑）和BAN2401（一種抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）的主導(dǎo)者，而渤健（Biogen）是聯(lián)合開發(fā)Aducanumab（渤?。˙iogen）用于阿爾茨海默病患者的試驗用抗淀粉樣蛋白β（Aβ）抗體）的主導(dǎo)者，兩家公司計劃尋求這三種化合物在全球范圍內(nèi)的上市許可。如果獲得批準，雙方公司還將在主要市場（如美國、歐盟和日本）共同推廣產(chǎn)品。
對于BAN2401和Elenbecestat，兩家公司將平均分攤總體成本，包括研發(fā)費用。衛(wèi)材將在獲得上市許可后接受Elenbecestat和BAN2401的所有銷售預(yù)訂并進行發(fā)布，并且兩家公司將均享利潤。
7、關(guān)于衛(wèi)材株式會社
衛(wèi)材株式會社是總部位于日本的全球領(lǐng)先的醫(yī)藥研發(fā)公司。我們公司的使命是“我們將患者及家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻?！?，我們稱之為“關(guān)心人類健康（hhc）”理念。全球約有10000名員工分別工作在研發(fā)中心、生產(chǎn)基地及銷售子公司。我們致力于通過提供創(chuàng)新產(chǎn)品以解決未被滿足的醫(yī)療需求來實現(xiàn)我們的hhc理念，特別關(guān)注神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)兩大戰(zhàn)略領(lǐng)域。
通過研發(fā)和銷售安理申（用于治療阿爾茨海默病及路易體癡呆的藥物）的經(jīng)驗，，衛(wèi)材已建立了涵蓋每個社區(qū)的患者，并協(xié)調(diào)各個利益相關(guān)者（包括：政府、醫(yī)療專業(yè)人士及照護者）的社會環(huán)境，且在全球舉辦了超一萬次有關(guān)癡呆認知的活動。作為在癡呆治療領(lǐng)域的先驅(qū)，衛(wèi)材不僅研發(fā)下一代治療藥物，同時也研發(fā)診斷方法并提供解決方案。
關(guān)于衛(wèi)材株式會社的更多信息，請訪問www.eisai.com。
8、關(guān)于渤?。˙iogen）
在渤健（Biogen），我們的使命清晰明確：我們是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的先鋒。渤?。˙iogen）為全球罹患嚴重神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的人群探尋、研發(fā)和提供創(chuàng)新療法。渤?。˙iogen）是Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray與諾貝爾獎獲得者Walter Gilbert和Phillip Sharp攜手在1978年成立的全球首批生物技術(shù)公司之一，今天渤?。˙iogen）擁有治療多發(fā)性硬化癥的領(lǐng)先藥物組合;?推出第一個也是唯一一個批準用于脊髓性肌萎縮的治療藥物；并專注于推進阿爾茨海默癥和癡呆、神經(jīng)免疫學(xué)、運動障礙、神經(jīng)肌肉疾病、疼痛、眼科、神經(jīng)精神病學(xué)和急性神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究項目。渤?。˙iogen）還生產(chǎn)和推廣先進生物制劑的生物仿制藥。
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9、關(guān)于BioArctic AB
BioArctic AB（publ）是一家瑞典的研發(fā)型生物制藥公司，致力于疾病修飾治療和可靠的生物標志物及神經(jīng)退行性疾病診斷，如：阿爾茨海默病和帕金森病。公司也在研發(fā)完全性脊髓損傷的潛在療法。BioArctic關(guān)注高度未被滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域的創(chuàng)新治療?；谌鸬錇跗账_拉大學(xué)的創(chuàng)新研究，公司創(chuàng)立于2003年。與各大學(xué)以及我們?nèi)蛑匾獞?zhàn)略伙伴（包括：衛(wèi)材的阿爾茨海默病項目以及艾伯維的帕金森病項目）的合作對公司至關(guān)重要。項目是對與全球醫(yī)藥公司合作的全資金項目以及具有顯著市場潛力和對外許可潛力的創(chuàng)新自研項目的整合。BioArctic的B股已在納斯達克斯德哥爾摩證券交易所上市。www.bioarctic.com。
渤?。˙iogen）安全港聲明
本新聞稿包含前瞻性陳述，包括根據(jù)1995年《私人證券訴訟改革法案》的安全港條款，?BAN2401 II期研究結(jié)果的陳述；BAN2401的潛在臨床療效；與藥物開發(fā)和商業(yè)化相關(guān)的風(fēng)險和不確定性；BAN2401的潛在效益、安全性和有效性以及治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；當前和未來監(jiān)管文件的時間和狀態(tài)；預(yù)期效益以及渤?。˙iogen）與衛(wèi)材合作安排的可能性；渤健（Biogen）的商業(yè)經(jīng)營潛力和渠道項目，包括BAN2401、Elenbecestat和?Aducanumab。這些前瞻性陳述可能伴有諸如：“目標”、“預(yù)計”、“相信”、“可以”、“估計”、“除外”、“預(yù)測”、“打算”、“也許”、“計劃”、“潛力”、“可能”、“將會”等措詞以及其他含義類似的措詞和用語。藥物開發(fā)和商業(yè)化具有高風(fēng)險，并且只有少數(shù)研究和開發(fā)計劃能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化。早期臨床試驗的結(jié)果可能無法指示完整結(jié)果或者后期或更大規(guī)模臨床試驗的結(jié)果，亦無法確保獲得監(jiān)管部門的批準。讀者不應(yīng)過分依賴這些陳述或科學(xué)數(shù)據(jù)。
這些陳述涉及各種風(fēng)險和不確定因素，有可能導(dǎo)致實際結(jié)果與這些陳述所反映的內(nèi)容有實質(zhì)性的差距，包括但不限于：臨床試驗中獲得的額外數(shù)據(jù)、分析或結(jié)果可能引起的意外問題；監(jiān)管機構(gòu)可能要求提供額外信息或進一步研究或者監(jiān)管機構(gòu)可能拒絕批準或推遲批準渤?。˙iogen）的候選藥物（包括：BAN2401、Elenbecestat和/或Aducanumab）；發(fā)生不良安全事件；意外費用或延誤的風(fēng)險；其他意外障礙的風(fēng)險；BAN2401、Elenbecestat和/或Aducanumab的開發(fā)和潛在商業(yè)化能否取得成功存在不確定性（這可能受到其他因素的影響，其中包括但不限于額外數(shù)據(jù)或分析引起的意外問題、發(fā)生不良安全事件、在某些司法管轄區(qū)未獲得監(jiān)管部門的批準，渤?。˙iogen）的數(shù)據(jù)、知識產(chǎn)權(quán)和其他所有權(quán)未能得到保護和執(zhí)行以及與知識產(chǎn)權(quán)索賠和異議相關(guān)的不確定性）；關(guān)于渤健（Biogen）與衛(wèi)材合作研發(fā)的預(yù)期收益和潛力是否能夠?qū)崿F(xiàn)具有不確定性；產(chǎn)品責(zé)任索賠；以及第三方合作風(fēng)險。上述內(nèi)容列出可能導(dǎo)致實際結(jié)果與渤?。˙iogen）在任何前瞻性陳述中所述預(yù)期不一致的許多（但非全部）因素。投資者應(yīng)當考慮這一警示性聲明，以及渤健（Biogen）在最近的年度報告或季度報告以及渤?。˙iogen）向美國證券交易委員會提交的其他報告中列明的風(fēng)險因素。這些陳述的依據(jù)是渤?。˙iogen）當前的信念和期望，僅在本新聞稿發(fā)布之日作出。無論是否由于新信息、未來開發(fā)或其他事由導(dǎo)致任何前瞻性陳述發(fā)生變更，渤?。˙iogen）均不承擔對其進行公開更新的義務(wù)。
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